Ný von á genameðferð: Neuron-miðun veira er að bjarga ungbörnum

Ekkert óvenjulegt stökk út á fundi Evelyn, sem er næstum 3 ára gamall með rauða krulla - nema að hún ætti ekki að vera hér, að spjalla við gesti í stofu fjölskyldu hennar, snúa í sokkabuxum sínum við Pharrell Williams lagið "Happy . "

Eldri systir Evelyns Josephine hafði smitgát tegund 1 (SMA1), erfðasjúkdómur sem smám saman lama börn. Hún dó á 15 mánuðum. Evelyn var óvænt meðgöngu, en foreldrar hennar ákváðu að fá barnið þrátt fyrir einn á fjórum líkum af annarri harmleik.

Fljótlega eftir að Evelyn fæddist í desember 2014, voru þeir hrikalegir að læra af erfðaprófunum að hún hefði líka SMA1. "Við vissum hvað við áttum að takast á við: Við munum elska hana eins lengi og við getum," segir faðir hennar, Milan Villarreal. En þeir sömu nótt, sem lentu í franskum leit á internetinu, lærðu þeir um klínískri rannsókn í Ohio og sendu tölvupóst. Eftir 8 vikna aldur fékk Evelyn meðferð með genameðferð sem gaf líkamanum mikilvæga vantar prótein.

Og nú er hún, ekki svo öðruvísi en nokkur heilbrigð smábarn. Þótt hún sé með veik læri og ekki er hægt að hlaupa venjulega eða stökkva, getur hún gengið fljótt, dansað, rekið bréf, kastað freyða blokkum, borið lítið stól og klifrað upp á hringinn á móður Elena. Eftir að hafa lent í því að missa fyrsta barnið sitt, hafa Villarreals horft á óvart þegar Evelyn hefur skriðað, gengið og talað. "Það var bara kraftaverk. Hver áfangi var eins og hátíð. Við opnuðum vínflaska fyrir hvert lítið sem hún gerði, "segir Milan.

MIKE SHANAHAN

Niðurstöður rannsóknarinnar, sem Evelyn tók þátt í, hefur blásið í veg fyrir erfðafræðilegir vísindamenn, sem ennþá merkir eitt af óheppilegum árangri einu sinni á óvart. Öll 15 börn sem eru meðhöndlaðir fyrir SMA1, sem búast er við að deyja eftir 2 ára aldri, lifa í 20 mánuði eða eldri og flestir geta sest upp, samkvæmt skýrslu í þessari viku í New England Journal of Medicine (NEJM). Eins og Evelyn er einn drengur að ganga. Þó að lyf sem nýlega hefur verið samþykkt fyrir SMA1 hafi náð svipuðum áhrifum, verður að gefa það inn í hrygg á 4 mánaða fresti. Genameðferðin er ætluð eins og einföld meðferð, og það er einfaldlega gefið í bláæð í bláæð. "Ég hef aldrei séð áhrif [af genameðferð] sem er góð í dauðsjúkdómum," segir taugalæknirinn Jerry Mendell frá Nationwide Children's Hospital í Columbus, sem leiddi nýleg rannsókn.

Fréttin bætir við hækkandi örlög genameðferðar. Meðferð fyrir erfðafræðilegu formi blindu, sem samþykkt var í síðasta mánuði af ráðgjafarnefnd FDA og matvælaiðnaðar, er á leiðinni til að vera fyrsta genameðferð í Bandaríkjunum sem samþykkt er fyrir arfgengan sjúkdóm. Í síðasta mánuði, tilkynntu lið í NEJM að gefa strákum ígræðslu eigin erfðabreyttra stofnfrumna þeirra gæti stöðvað hrikalegt heilasjúkdóm. A genameðferð á markaðnum í Evrópu læknaði börn með lífshættulegan ónæmissjúkdóm, og aðrir í þróun hjálpuðu blóðkalsíumlækkum að fara úr blóðstorknunartækjum.

En SMA1 rannsóknin brýtur jörðina vegna þess að hún sýnir kraft nýrrar vektor, veiru sem hefur meðferðarfræðilega gen sem hægt er að flytja inn í miðtaugakerfið, yfir svokallaða blóð-heilaþröskuld. Í fortíðinni höfðu tilraunir til að meðhöndla taugasjúkdóma með genameðferð oft verið skortur á niðurstöðum og að skila vigurnum þurfti stundum að bora holur í höfuðkúpu sjúklings. Nú hafa vísindamenn ótvírætt velgengni sem skilar genameðferð í miðtaugakerfið. Niðurstöðurnar draga einnig úr ótta við að flóðið blóðrásina með vírusi gæti leitt til annarrar hörmungar eins og dauða unglinga í rannsókn á genameðferð fyrir 18 árum, sem kastaði reitnum í ógn.

Sýnilegt öryggi og velgengni nýrrar meðferðar er að móta aðra vísindamenn til að nota genameðferð sem er afhent í bláæð eða hrygg til að meðhöndla sjaldgæfar tauga- og vöðvasjúkdóma í börnum og jafnvel algengum fullorðnum, svo sem Parkinsonsveiki. "Það opnar allt nýtt hugtak á sviði sem hefur verið mjög varkár," segir Federico Mingozzi, sem nýlega fór frá franska hagnaðarskyni Généthon til að verða forstöðumaður vísindamála hjá genameðferðarfyrirtækinu Spark Therapeutics í Philadelphia, Pennsylvania.

"Fólk er að fara að líta til baka og sjá þetta sem áfanga í nýjum tegundum lyfja sem mun hafa víðtæka afleiðingar fyrir fullt og fullt af sjúkdómum," bætir við rannsóknir Steven Grey við rannsóknarstofu við University of North Carolina (UNC) í kapellunni Hill.

Í fyrstu, þegar dýr voru sjúklingar, virtist auðvelt að meðhöndla taugasjúkdóma með genameðferð. Á 1990-tali sprautuðu vísindamenn í heila nýrna músanna sem eru teknir til að hafa ákveðnar efnaskiptatruflanir með veiruþáttum sem bera vantar gen. Niðurstaðan var "átakanlegur, það var svo gott," minnir Mark Sands frá Washington háskólanum í læknisfræði í St Louis í Missouri. En músarheilinn er lítill, bætir hann við. "Áskorunin var hvernig þú stigar upp úr músarheilu sem vegur hálft gramm til heilans barns sem vegur 1000 grömm. Það er 2000-falt mælikvarði. Hvernig vinnur þú því? "

Það kom í ljós að vísindamenn gætu ekki. Árið 1996 lagði lið í fituagnir sem innihéldu læknandi gen í höfuðkúpu tveggja barna sem höfðu heilasjúkdóm sem kallast Canavan sjúkdómur. Rannsóknin var umdeild og það hjálpaði ekki sjúklingum. Sumir af sömu vísindamenn fengu síðar 13 fleiri Canavan sjúklinga með því að leiða sex holur í höfuðkúpu sína og sprauta vigur af tjáðri skaðlausri veiru sem kallast adeno-tengd veira (AAV); Svipað AAV prófun átti sér stað fyrir aðra alvarlega erfðaheilkenni, Batten sjúkdómur.

Hvorki meðferð gerði mikið til að hægja á sjúkdómnum. Vísindamenn í einum rannsókn með tænsku börnunum sem voru alvarlega fatlaðir vegna skorts á tveimur heilablóðfrumum, tilkynndu umtalsverðan ávinning. En niðurstöður annarra sjúkdóma hafa verið jafnvægi. Monkey rannsóknir hafa bent til þess að AAV vigurinn dreifði ekki langt frá stungustaðnum, þannig að ekki er nóg af heilaafrumum sem líklega fengu nýtt gen. "Þeir voru heroic viðleitni á margan hátt, en tæknin var ekki tilvalin," segir Gray.

Algjörlega ólík nálgun skilaði eini traustum árangri í taugasjúkdómum. Vísindamenn tóku blóðkornastofnfrumur úr sjúklingum, notuðu breytt HIV til að sauma í nýju geni og losa frumurnar aftur inn í sjúklingana. Sumir frumanna fluttu síðan til heilans og myndast taugafrumum sem studdu glia sem framleiddu nauðsynlegt prótein. Í 15 strákum, samkvæmt rannsókn sem var birt í síðasta mánuði í NEJM, hætti þessi "ex vivo" genameðferð dauðs sjúkdómur sem heitir adrenoleukodystrophy (ALD), sem eyðileggur myelinhúðina í kringum taugafrumum. Ítalskir geðameðferðarmenn hafa greint frá sambærilegum niðurstöðum fyrir svipaðan meðferð sem gefið er ungum sjúklingum með heilahimnubólgu með hvítblæði.

En genameðferð ex vivo virkar best fyrir sjúkdóma heilans sem stafar af skorti á seyttri próteini: Ígræðslufrumur geta komið í staðinn með því að klára sameindina fyrir aðra taugafrumur til að taka upp. Fyrir marga sjúkdóma starfar hið vanta prótein innan frumna, og allir frumur sem þarfnast þess þurfa því að fá vigurinn.

(SOURCE) CLINICALTRIALS.GOV

Sagan af veiruvefnum sem virðist svara þessari þörf byrjar með dauða. Í upphafi árs 2000 var leiðtogi svæðisins, erfðafræðingur James Wilson frá Háskólanum í Pennsylvania (UPenn), neyddur til að beina rannsóknum sínum. Wilson hafði leitt 1999 rannsóknina þar sem 18 ára gamall Jesse Gelsinger dó frá gríðarlegu ónæmissvörun á öflugum veiruveiruveiru sem hann hafði fengið til að meðhöndla lifrarsjúkdóm. Wilson, sem hafði fjárhagslegan áhuga á rannsókninni, stóð frammi fyrir málsókn fjölskyldunnar og FDA rannsókn, og hann samþykkti að lokum 5 ára bann við leiðandi klínískum rannsóknum. Svo sneri hann sér að því að finna nýjar tegundir AAVs, sem voru öruggari en adenovirus og höfðu orðið vinsæl vigur.

Árið 2004 tilkynnti Guangping Gao og aðrir í rannsóknarstofu Wilson að þeir hefðu combed gegnum manna og frumuvef og fundið meira en 100 nýjar AAVs með "tropism" eða val, til að smita tilteknar tegundir frumna. Ein tegund, AAV9, var "ólíkt öðrum AAV. Þegar þú sprautað það í blóðið í stórum skömmtum, fór það alls staðar "-heart, vöðva, heilavefur-Wilson minnir. Mest tantalizing af öllu var hæfni þess til að heima í á taugafrumum, sem eru lykillinn að því að meðhöndla margar heila- og mænuveiki.

Aðrir vísindamenn hrópuðu til að staðfesta ást AAV9 í taugakerfinu. Árið 2009 sendi franska liðið og Lab Brian Kaspar á Nationwide sérstaka blaðsíður sem galvaniseruðu svæðið: Gefið AAV9 í bláæð til nýrra músa og stóð yfir blóðþröskuldinn-þéttan net frumna sem vernda miðtaugakerfið gegn sjúkdómum og eiturefni og sýktir taugafrumur í gegnum mænu og heilann.

Þegar landsliðið var tilbúið til að reyna AAV9 hjá fólki, valið það að miða á SMA1, algengasta erfðaefni dauðans hjá börnum. Ungbörn með það skortir virkt SMN1 gen, sem kóðar fyrir prótein sem kallast lifun vélknúinna taugafrumna (SMN) Flestir hafa margar afrit af afrita gen, SMN2, sem getur framleitt lítið magn af SMN, sem takmarkar alvarleika sjúkdómsins. En þeir sem eru með SMA1 hafa aðeins tvö af þessum öryggisgenum og allt of lítið af mikilvægu próteinum.

Barn sem eru fædd með SMA1 eru disklinga og geta ekki sogið vel eða lyft höfuðið; Vegna þess að ristillarmörk taugafrumur vantar, veikjast vöðvar þeirra og á einhverjum tímapunkti geta þeir ekki lengur andað sjálfan sig og deyja. A lið undir forystu Kaspar setti fram að þróa meðferð með því að gera AAV9 verkfræði til að bera SMN genið. Þeir ætluðu að sprauta það í bláæð, eftir að hafa sýnt að nýfæddir mýs með SMA1, sem voru meðhöndlaðar með þessum hætti, höfðu eðlilega mótstöðu og lífstíðir.

En það myndi líklega krefjast mikils magns veiruferils. Vegna þess að lifrarfrumur eru einnig uppáhalds markmið AAVs, fjarlægir lifur flestir AAV9 sprautað inn í blóðið; mikið af því sem eftir er fer til annarra vefja. Þar af leiðandi er minna en 1% af upprunalegum skammti yfir blóðþröskuldinn, Grey áætlaður meðan hann var postdoc með Jude Samulski UNC. Byggt á magni sem þarf til að meðhöndla SMA1 mýs, lagði Nationwide liðið lækningaskammt af vigur 100 sinnum hærri en áður hafði verið sprautað í blóð blóðs í rannsókn á genameðferð.

En prófanir með öpum lagði til að skammturinn væri öruggur. FDA og ráðgjafarnefnd Sameinuðu DNAanna, National Institute of Health (NIH) líkama sem endurskoðun flestra bandarískra genameðferðarprófana, samþykkti rannsóknina, sem Nationwide og grunnurinn samþykktu að fjármagna. (Nýtt fyrirtæki með stofnun Kaspar sem heitir AveXis fjármögnuð síðari stigum rannsóknarinnar eftir að hafa fengið meðferðina frá Nationwide.)

Samt sem áður, héldu margir genameðferðargreiningarfræðingar andann sinn og óttuðust annan Gelsinger-eins og hörmung. "Það hafði fjölda fólks taugaveikluð. Það var gríðarlegt veiruálag að gefa mjög ungum sjúklingum, "segir Samulski.

Fljótlega eftir að fyrsta barnið fékk prófs skammt af AAV9 meðferðinni, hækkaði lifrarensím hennar 31 sinnum eðlilegt og benti til hugsanlegrar tjóns á völdum frumna. "Ég vissi ekki að sofa vel um nóttina," segir Mendell. En sterar komu fljótt niður og FDA ráðlagði honum að halda áfram, segir hann. Þrír aðrir ungbörn þróuðu hækkun lifrarensíma, en engin klínísk einkenni lifrarskemmda voru og rannsóknin hélst áfram.

Þó að rannsóknin hafi verið aðallega ætluð til að prófa öryggi meðferðarinnar, varð ljóst að það kynnti genið dregur úr áverkun ungbarna. Í stað þess að verða floppier og barátta sig fyrir að anda, urðu þeir sterkari. Evelyn lést á maganum og byrjaði að lyfta höfuðinu, Elena Villarreal minnist. "Það var eins og það er það, það er ómögulegt með SMA1." Núna þurfa aðeins átta af 15 meðhöndluðum börnum hjálp frá andlitsgrímu til að anda. Og 11 af 12 sem fengu stærri af tveimur AAV9 skömmtum, þar af einn var meðhöndlaður seint, eftir 6 mánuði, getur sest að minnsta kosti stuttlega án hjálpar, borðað og talað. Matteo, strákur í Miami, Flórída, sem fékk meðferðina aðeins 27 dögum eftir fæðingu, getur keyrt og er að henda venjulegum þroskaþrepum, segir faðir hans, Derwin Almeida.

Niðurstöður rannsóknarinnar eru "ótrúlegar", segir Charlotte Sumner, SMA rannsóknarmaður hjá Johns Hopkins University í Baltimore, Maryland. Lyf sem kallast nusinersen, sem samanstendur af RNA-streng sem hjálpar SMN2-geninu til að framleiða meira prótein, hefur haft jákvæð áhrif á SMA1 ungbörn í áframhaldandi rannsókn, og það var samþykkt af FDA í desember síðastliðnum. En genameðferð er aðlaðandi vegna þess að "einn-og-ávinningur," segir Sumner.

Hve lengi meðferðin mun virka er óþekkt. Ólíkt HIV og öðrum veirum sem eru notaðar til genvöðva ex vivo, samþætta AAV ekki meðferðarfræðiðið í erfðafræðilega frumu; Þeir leggja það á sem frjálsa, fljótandi lykkju DNA, sem þýðir að áhrifin geta tapast þegar frumur afrita sig. En taugafrumur skipta ekki saman, þannig að meðhöndlað vefur ætti að halda áfram að framleiða SMN prótein í mörg ár, segir Kevin Flanigan, forstöðumaður Gen Therapy Center.

Ef ávinningur genameðferðarinnar er að lokum hverfa, þá þurfa SMA1 sjúklingar endurmeðferð og hafa nú mótefni gegn AAV9 sem gætu hamlað það. En landsbundnar vísindamenn vinna að mótvægisaðgerðum, svo sem að móta mótefni úr blóði eða gefa ákveðnar ónæmisbælandi lyf, segir Mendell.

Annar fjarlægur áhyggjuefni er krabbamein. Rannsóknir Sands og annarra hafa komist að því að sumir AAV geta sameinað DNA þeirra í erfðaefni og valdið lifrarkrabbameini þegar þær eru gefin með IV í stórum skömmtum hjá nýburum. Sands bendir á að vísindamenn vita ekki enn hvort þessar niðurstöður séu viðeigandi fyrir menn. Sum genameðferð er fullvissu um að lifrarkrabbamein hafi ekki birst hjá hundruðum sjúklinga sem verða fyrir AAV í fyrri rannsóknum á genameðferð.

AveXis hefur hleypt af stokkunum annarri SMA1 rannsókn og ætlar einnig að meðhöndla léttari form ástandsins. Ef rannsóknirnar lofa fyrirheitið með því að framleiða nægar skammtar til að mæta þörfum sjúklinga verður áskorun. En AveXis talsmaður segir að ný planta nálægt Chicago, Illinois, ætti að hafa getu til að framleiða skammta fyrir 500 SMA1 fæðingar á hverju ári í Bandaríkjunum og Evrópu. Félagið hefur ekki enn sett verðlag á meðferðina, en það mun líklega vera dýrt gen meðferð á markaðsskipan upp á $ 700.000 á meðferð.

VILLA KORNELL LYFJAFRÆÐI BRAIN OG SPINE CENTER

Nú þegar háskammtur, meðhöndluð AAV erfðameðferð með kerfisbundnum hætti, virðist öruggur, eru liðir á landsvísu og annars staðar að hefja rannsóknir á öðrum taugasjúkdómum, sem miða að því að skila nýju geni með IV til vöðvafrumna frekar en taugafrumum.

Vísindamenn eru einnig að kanna næstu spurningu fyrir AAV9: Getur það farið út fyrir að hjálpa hryggjatruflunum og ná djúpt í heila á stigum sem nógu hátt til að stöðva sjúkdóma þar? Fyrstu niðurstöðurnar gætu komið frá áframhaldandi rannsókn, sem er styrkt af fyrirtækinu Abeona Therapeutics og rekið af Nationwide, sem notar IV afhendingu AAV9 genameðferðar við Sanfilippo tegund A heilkenni. Börn með sjúkdóminn skortir ensím sem þarf til að brjóta niður heparansúlfat, sameind sem byggir upp í heilanum og veldur skemmdum sem er augljóst á aldrinum 2 til 6. Eitt ár eftir að þrjú börn voru meðhöndluð, voru magn heparansúlfats í mænuvökva hafa lækkað verulega, stækkuðir lifrar þeirra hafa minnkað og skorar þeirra á non-vítamínprófanir virðast hafa náð stöðugleika, Flanigan hefur tilkynnt á fundum.

Aðrar rannsóknir treysta á taugafræðilegum eiginleikum AAV9 en gefa það beint í miðtaugakerfi sjúklings með innspýtingu í mænuvökva ( sjá töflu ). Þetta krefst færri veirur en IV flutningur, þannig að framleiðsla mun ekki vera eins mikið af hindrun; það getur einnig verið betra fyrir eldra sjúklinga, þar sem blóðþröskuldur er þróaður en ungbörn. Meðferð við mænu ætti að draga úr ónæmissvörun.

Í fyrstu rannsókninni á þessari stefnu hefur rannsókn á NIH gefið átta sjúklingar með sjúkdóm sem kallast risastór axonal taugakvilli AAV9 vektor sem inniheldur staðgengið gen fyrir þann sem er að kenna, sem eyðileggur axons-taugafrumur og hvetur frumur til þess að ýta á heilinn. Grey, þar sem dýrarannsóknir í rannsóknarstofu Samulski lögðu grunninn að rannsókninni, segir að það sé of snemmt að tilkynna niðurstöður. En Lori Sames í Rexford, New York, þar sem stuðningsmaður Hannah's Hope sjóðsins barðist fyrir rannsóknum Grey, segir að hún, sem er 13 ára gamall, dóttir Hannah, sem hefur verið meðhöndlaður í júlí 2016, hefur séð nokkrar úrbætur: hún getur fæða sig og standa með stuðningi. "Við erum mjög ánægð með það sem við erum að sjá," segir Sames.

Hjá sjúklingum með SMA1 og aðra framsækna sjúkdóma er snemma meðferð mikilvægt. "Þegar taugafrumur eru farin, eru þau farin," segir Jónatan Mink, barnalæknisfræðingur við Háskólann í Rochester Medical Center í New York. Núna er líklegt að systkini barna sem eru undir þessum erfðasjúkdómum séu líklega auðkenndar snemma til að koma í veg fyrir fyrirbyggjandi meðferð. En sjúklingahópar hvetja til þess að sjúkdómar eins og ALD og SMA verði bætt við nýfættar skimunarprófanir, sem gætu aukið meðferð námsins.

Sumir vísindamenn eru enn efins að nýju, minna innrásarháttar leiðir til að skila AAV9 nái nógu heila frumum. "Ég hef efasemdir um að það muni vera víðtæk á öðrum sjúkdómum," sérstaklega í eldri börnum, segir Ronald Crystal af Weill Cornell Medicine í New York City, sem hefur notað beinveðju til að meðhöndla sykursýki.

Önnur genameðferðarmenn eru að klára vonir sínar um að finna nýjar AAV vektorar sem eru enn betra að fara yfir blóð-heilaþröskuldinn. Hópur hjá California Institute of Technology í Pasadena hefur greint nokkrar, þar með talið AAV afbrigði sem fer yfir hindrunina 40 sinnum meira á áhrifaríkan hátt en AAV9 í músum. Voyager Therapeutics í Cambridge, Massachusetts, segir að þessar vektorar virðast einnig vinna í öpum, þó að þessar upplýsingar séu óútgefnar.

Eins og spenntir sem genameðlimir eru með SMA1 rannsókninni sem gaf foreldrum Evelynar litla stúlku sína, munu þeir horfa á kvíða til að sjá hvort sömu stefnu geti bjargað fleiri börnum með alvarleg erfðasjúkdóma. Ef það gerist, verður staðsetning genameðferðar í vopnabúrssvæðinu tryggð. Segir Wilson: "Þetta var ekki hófleg framför. Þetta er umbreytingarbreyting. Það er það sem við höfðum alltaf vonað að genameðferð væri. "

Fréttir frá vísindum, eftir Jocelyn Kaiser 1. nóv. 2017, 17:00

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/gene-therapy-s-new-hope-neuron-targeting-virus-saving-infant-lives